Thượng Hải những năm đầu thời kỳ Dân Quốc hiện lên như một bức tranh bàn cờ đầy rẫy hiểm nguy, nơi ánh đèn neon của các vũ trường xa hoa không đủ sức che khuất những góc tối đẫm máu của thế giới ngầm. Giữa bối cảnh hỗn loạn ấy, bộ phim Thần Thám Nằm Vùng 2 kéo người xem vào một cuộc chiến cân não và nghẹt thở ngay từ những phút đầu tiên.

Câu chuyện bắt đầu khi Trần Hổ, một trinh sát tài ba, bất ngờ rơi vào chiếc bẫy tinh vi và bị vu oan là kẻ thủ ác trong vụ ám sát rúng động một đại bàng chủ của Thanh Bang. Từ vị thế của người thực thi công lý, anh lập tức biến thành tội phạm nguy hiểm bị truy nã gắt gao và bị tống giam vào nhà tù khét tiếng bậc nhất. Không cam chịu số phận bị thao túng, Trần Hổ bắt đầu vạch ra một kế hoạch vượt ngục điên rồ nhưng đầy toán tính.

Bước chân ra khỏi song sắt nhà tù cũng là lúc anh bước vào một trận chiến sinh tử mới. Hành trình điều tra chân tướng vụ án của Trần Hổ không hề đơn độc; bên cạnh anh là những người đồng đội trung thành, mỗi người một thế mạnh nhưng đều mang trong mình vết thương của thời cuộc. Thần Thám Nằm Vùng 2 đẩy kịch tính lên cao trào khi các manh mối dần hé lộ một âm mưu chính trị thâm độc của thế lực quân phiệt Nhật Bản, kẻ đang âm mưu nuốt chửng cả Thượng Hải bằng cách kích động các bang phái tự tàn sát lẫn nhau.

Trên hành trình vạch trần bộ mặt thật của kẻ thù, Trần Hổ và đồng đội liên tục bị dồn vào chân tường. Họ phải đối mặt với những màn đấu trí cân não, nơi một nước đi sai lầm đồng nghĩa với cái chết, và những trận chiến giáp lá cà khốc liệt trên các con phố mưa tầm tã của Thượng Hải. Phim liên tục tung ra những cú lật ngược bất ngờ (plot twist), khiến khán giả không thể đoán trước ai là bạn, ai là thù, cho đến tận những giây phút cuối cùng.