Câu chuyện bắt đầu khi Bob (tức Reuben Feffer) - nhân vật chính trong phim "Cặp đôi gián điệp" (Mr. & Mrs. Smith), đóng bởi Adam Brody, nhận được cuộc gọi từ một đặc vụ CIA bí ẩn, yêu cầu anh tham gia vào một nhiệm vụ quan trọng. Tuy nhiên, điều thú vị ở đây không phải là Bob mà thực ra là cốt truyện xoay quanh hai vợ chồng có vẻ ngoài như mọi cặp đôi khác, nhưng lại sở hữu những kỹ năng và kinh nghiệm làm việc cho các tổ chức tình báo hàng đầu thế giới. Họ chính là John Smith (Brad Pitt) và Jane Smith (Angelina Jolie). Họ đã giả装 thành một cặp đôi trung lưu bình thường tại New York, nhưng trên thực tế, cả hai đều là sát thủ tình báo chuyên nghiệp làm việc cho các đối tác cạnh tranh nhau. Sau nhiều năm chung sống dưới vỏ bọc giả tạo, họ cuối cùng cũng phát hiện ra sự thật về nhau và buộc phải hợp tác để chống lại những kẻ muốn tiêu diệt họ. Khi hai đặc vụ này kết hợp lại, họ sử dụng tất cả kỹ năng và kinh nghiệm của mình để vượt qua những thử thách nguy hiểm và giải quyết vấn đề. Qua quá trình này, họ dần dần khôi phục lại mối quan hệ lãng mạn và tìm thấy niềm vui trong công việc cũng như cuộc sống cá nhân. "Cặp đôi gián điệp" mang đến một câu chuyện đầy hành động, hài hước và浪漫, khi hai nhân vật chính học cách cân nhắc giữa đời sống riêng tư và nghề nghiệp, đồng thời khám phá ra rằng, đôi khi, chính những người thân thiết nhất mới là những người hiểu chúng ta tốt nhất.